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在塞琳娜昏迷的那十几年时间里,人类已经发现了这个世界上的吸血鬼和狼人的物种,并对它们施行了“大屠杀”的政策,但在这背后还隐藏着一个惊天的阴谋。在人类对吸血鬼和狼人斩尽杀绝的同时,还有一个秘密组织利用生物技术和对狼人的研究,创造出来了一个新物种——超级狼人,它有着不可比拟的力量、速度、体积和杀伤力。无论是对于什么物种来说,这都是一个潜在的威胁。而这个组织,其实是由人狼组成,他们混迹于人类之中,目的就是为了保存自身的火种,通过改造自身基因成为超级狼人,谋求种族的复兴。
终于有一天,人类向日渐增多的血族和狼族宣战,这两个族群遭到大肆围剿与屠杀,人类取得绝对的优势。塞琳娜(凯特·贝金赛尔 Kate Beckinsale 饰)和约翰也在这场浩劫中遭难,当她再次醒来时,却发现自己被名为抗原研究所的机构囚禁起来,编号实验品1号。她奋力突破了束缚,根据共视的能力在黑暗的都市中寻找实验品2号——约翰。途中她遭遇血族的同伴相助以及狼人的袭击,当她找到被狼人们追逐的实验品2号时却发现,眼前竟是一个从没见过面但有着极为恐怖力量的小女孩——伊薇(英迪娅·埃斯利 India Eisley 饰),而她是血族与狼族的混血儿。